蛋白质和核酸构成的结构是？α-螺旋的特征

2024-03-06 03:10:20 ：32

本文目录

蛋白质和核酸构成的结构是
α-螺旋的特征
什么是mhc I类分子及其生物学功能
HLA分子可分为哪四个区域
单核苷酸多态性的简介
MHC抗原是什么
载脂蛋白AIV的多态性
人白细胞抗原系统简介
疫情变异了是真的吗

蛋白质和核酸构成的结构是

核酸分DNA和RNA，两者分别与蛋白质构成DNA分子和RNA分子。其中DNA分子为双链反向螺旋结构，RNA分子为单链螺旋结构。

α-螺旋的特征

简单说：特征：1、每隔3.6个AA残基螺旋上升一圈，螺距0.54nm; 2 、螺旋体中所有氨基酸残基R侧链都伸向外侧，链中的全部》C=0 和》N-H几乎都平行于螺旋轴; 3、每个氨基酸残基的》N-H与前面第四个氨基酸残基的》C=0形成氢键，肽链上所有的肽键都参与氢键的形成。形成因素：与AA组成和排列顺序直接相关。多态性：多数为右手（较稳定），亦有少数左手螺旋存在（不稳定）；存在尺寸不同的螺旋。

一、MHC-I类分子（一）MHC Ⅰ类分子的结构　　人类的类分子由hla的a、b、c、e、f、g、h、k和l等基因编码；但因后几类基因的性质和作用尚不清楚，所以目前所称的类分子主要指hla-a、b、c位点的抗原。　　Ⅰ类分子是由非共价键连接的两条肽链组成的糖蛋白；其中一条称为重链或α链，另一条为轻链或称为β2微球蛋白（β2m）。α链的分子量为44kd，结构呈多态性；其羧基端穿过细胞膜，伸入胞浆之中，氨基端则游离于细胞膜外（图6-3）。α链的膜外区肽段折叠形成三个功能区，分别称为α1、α2、和α3区；每个功能区约含90个氨基酸残基，其结构与ig相似；α1和α2区的氨基酸顺序变化较大，决定着Ⅰ类分子的多态性。β2m不mhc基因编码，而是第15号染色体上单个基因编码的产物，分子量12kd。其结构与ig恒定区（ch3）有较大同源性，属于ig超族成员，没有同种异型决定簇，但具有种属特异性。β2m不穿过细胞膜，也不与细胞膜接触，而是以非共价形式附着于α3的功能区上。虽然β2m不直接参与Ⅰ类分子的抗原递呈过程，但是它能促进内质网中新合成的Ⅰ类分子向细胞表面运输，并对稳定Ⅰ类分子的结构具有一定作用。　利用x线结晶衍射图分析，阐明了Ⅰ类分子的三维结构：α1和α2功能区共同构成了槽形的抗原肽段结合部位，来自α1和α2的8条反向平行的β片层结构组成槽的底部；而α1和α2功能区的其余部分各自形成一个α-螺旋，两条螺旋相互毗邻，相互平行，在分子的远端共同构成槽的侧壁；槽的底部和侧壁体现Ⅰ类分子的多肽性，也决定了Ⅰ类分子与抗原结合的特异性；α3功能区具有与cd8分子结合的空间构型。　Ⅰ类分子与抗原的结合有一定的选择性，但是没有抗体和tcr与抗原结合的特异性高。Ⅰ类分子的抗原结合槽能够容纳8～10个氨基酸长度的抗原片段，其抗原结合点主要与氨基酸顺序相对恒定的抗原肽段的骨干结合，而将抗原肽段上多变的氨基酸侧链处于游离状态；这些侧链却能与tcr和抗体结合。每个细胞表面可以表达约10个Ⅰ类分子，每个Ⅰ类分子都能与相当各类的抗原肽段结合。因此每个细胞都具有同时递呈许多不同抗原的潜力，从而保证一个正常的个体对绝大多数抗原发生Ⅰ类限制性的免疫应答。（二）MHC Ⅰ类分子的分布和功能　　mhcⅠ类分子分布于几乎所有有核细胞表面，但不同组织细胞的表达水平差异很大：淋巴细胞表面Ⅰ类抗原的密度最高，肾、肝、肺、心及皮肤次之，肌肉、神经组织和内分泌细胞上抗原最少，而成熟红细胞、胎盘滋养层细胞上未能检出，血清、尿液中及初乳等体液中也有可溶性形式存在的Ⅰ类抗原。干扰素、肿瘤坏死因子在体内外均可增强各种细胞对Ⅰ类分子的表达。　Ⅰ类分子的重要生理功能是对cd8t细胞的抗原识别功能起限制性作用，也就是参与向cd8t细胞递呈抗原的过程。cd8t细胞只能识别与相同Ⅰ类分子结合的抗原（多为内源性的细胞抗原，如病毒感染的细胞和肿瘤细胞等），这种现象称为mhc限制性。例如，当病毒感染了某个细胞，病毒抗原可被分解成一些短肽片段，后者与在内质网中合成的Ⅰ类分子结合后表达于细胞表面，才能被cd8t细胞识别。Ⅰ类分子主要介导tc细胞的细胞毒作用，也是重要的移植抗原。二、MHC-II类分子（一）MHC Ⅱ类分子的结构　　人类的mhcⅡ类分子由hla复合体中的d区基因编码，已经明确的Ⅱ类分子包括hla-dr、dp和dq抗原。Ⅱ类分子亦是由非共价连接的两条多肽链组成，分别称为α链和β链；与Ⅰ类分子不同的是，两条链均由hla基因编码。α链的分子量约34kd，β链约29kd；两条肽链均嵌入细胞膜，伸入胞质之中；其膜外区各有两个ig样的功能区，分别称为α1、α2、β1和β2功能区。　　x线结晶衍射图显示，Ⅱ类分子的α1和β1功能区共同形成一个与Ⅰ类分子相似的槽型结构的多肽结合区。1和β1各有一个螺旋，形成槽的两侧壁，其余部分形成片层，构成槽的底部。Ⅱ类分子的多态性也体现在多肽结合槽的侧壁和底部，所以其空间构型依编码基因的不同而异。类分子的抗原结合特性亦与Ⅰ类分子一样，特异性不强，每个分子可能与多种肽片结合；但与Ⅰ类分子不同的是，Ⅱ类分子肽结合槽的两端呈开放状（Ⅰ类分子的结合槽两端呈封闭状），能够容纳较长（10～18个氨基酸残基）的肽段。（二）MHC Ⅱ类分子的分布和功能　　Ⅱ类分子的分布比较局限，主要表达于b细胞、单核－巨噬细胞和树突状细胞等抗原递呈细胞上，精子细胞和某些活化的t细胞上也有Ⅱ类分子。一些在正常情况下不表达Ⅱ类分子的细胞，在免疫应答过程中亦可受细胞因子的诱导表达Ⅱ类分子，因此Ⅱ类分子的表达被看成是抗原递呈能力的标志。il-1、il-2和干扰素在体内外均能增强Ⅱ类分子的表达。有些组织在病理条件下也可表达一些类抗原，如胰岛β细胞、甲状腺细胞等。　　Ⅱ类分子的功能主要是在免疫应答的始动阶段将经过处理的抗原片段递呈给cd4t细胞。正如cd8t细胞只能识别与mhcⅠ类分子结合的抗原片段一样，cd4t细胞只能识别Ⅱ类分子结合的抗原片段。Ⅱ类分子主要参与外源性抗原的递呈，在一些条件下也可递内源性抗原。在组织或器官移植过程中，Ⅱ类分子是引起移植排斥反应的重要靶抗原，包括引起宿主抗移植物反应（hvgr）和移植物抗宿主反应（gvhr）。在免疫应答中，Ⅱ类抗原主要是协调免疫细胞间的相互作用，调控体液免疫和细胞免疫应答。

HLA分子可分为哪四个区域

Ⅰ类分子可分为四个区：①氨基端胞外多肽结合区：该区由二个相似的各包括90个氨基酸残基的片段组成，分别称为α1和α2。该功能区含有与抗原结合的部位。后者呈深槽状，其大小与形状适合于已处理的抗原片段，约容纳8～10个氨基酸残基。Ⅰ类分子的多态性残基也位于该区域。②胞外lg样区：该区又称为重链的α3片段，包括90个氨基酸残基，与免疫球蛋白的恒定区具有同源性。Ⅰ类分子与TC细胞表面CD8分子的结合部位即在α3片段。Ⅰ类分子的β链又称β2微球蛋白，也结合于该区。β链由第15号染色体的基因编码，它不插入细胞膜而游离于细胞外。β2微球蛋白与α1、α2、α3片段的相互作用对维持Ⅰ类分子于然构型的稳定性及其分子表达有重要意义。③跨膜区：该区氨基酸残基形成螺旋状穿过浆膜的脂质双层，将类分子锚定在膜上。④胞浆区：该区位于胞浆中，可能与细胞内外信息传递有关。

单核苷酸多态性的简介

SNP所表现的多态性只涉及到单个碱基的变异，这种变异可由单个碱基的转换(transition)或颠换(transversion)所引起，也可由碱基的插入或缺失所致。但通常所说的SNP并不包括后两种情况。理论上讲，SNP既可能是二等位多态性，也可能是3个或4个等位多态性，但实际上，后两者非常少见，几乎可以忽略。因此，通常所说的SNP都是二等位多态性的。这种变异可能是转换(C←→T，在其互补链上则为G←→A)，也可能是颠换(C←→A，G←→T，C←→G，A←→T)。转换的发生率总是明显高于其它几种变异，具有转换型变异的SNP约占2/3，其它几种变异的发生几率相似。Wang等的研究也证明了这一点。转换的几率之所以高，可能是因为CpG二核苷酸上的胞嘧啶残基是人类基因组中最易发生突变的位点，其中大多数是甲基化的，可自发地脱去氨基而形成胸腺嘧啶。在基因组DNA中，任何碱基均有可能发生变异，因此SNP既有可能在基因序列内，也有可能在基因以外的非编码序列上。总的来说，位于编码区内的SNP(coding SNP,cSNP)比较少，因为在外显子内，其变异率仅及周围序列的1/5。但它在遗传性疾病研究中却具有重要意义，因此cSNP的研究更受关注。从对生物的遗传性状的影响上来看，cSNP又可分为2种：一种是同义cSNP(synonymous cSNP),即SNP所致的编码序列的改变并不影响其所翻译的蛋白质的氨基酸序列，突变碱基与未突变碱基的含义相同；另一种是非同义cSNP(non-synonymous cSNP),指碱基序列的改变可使以其为蓝本翻译的蛋白质序列发生改变，从而影响了蛋白质的功能。这种改变常是导致生物性状改变的直接原因。cSNP中约有一半为非同义cSNP。先形成的SNP在人群中常有更高的频率，后形成的SNP所占的比率较低。各地各民族人群中特定SNP并非一定都存在，其所占比率也不尽相同，但大约有85%应是共通的。SNP自身的特性决定了它更适合于对复杂性状与疾病的遗传解剖以及基于群体的基因识别等方面的研究：

MHC抗原是什么

“MHC是种复合休,一种抗原的基因群,全称为主要组织相容性复合体,即指某一染色体上一群紧密连锁的基因群。” 第二节 MHC抗原一、HLA抗原的分子结构 1987年Bjorkman等首先借助X线晶体衍射技术弄清了HLA-A2分子的立体结构。其后，其它HLA-Ⅰ、Ⅱ类分子结构的研究也取得了进展，从而对这些分子的生物学功能提供了较确切的解释。（一）HLA-Ⅰ类分子所有的HLA-Ⅰ类分子均含有二条分离的多肽链，一条是由MHC基因编码的α链或称重链（44kD）。根据对HLA-A2和Aw68分子的晶体结构分析，Ⅰ类分子可分为四个区：（图5-5）：①氨基端胞外多肽结合区：该区由二个相似的各包括90个氨基酸残基的片段组成，分别称为α1和α2。该功能区含有与抗原结合的部位。后者呈深槽状，其大小与形状适合于已处理的抗原片段，约容纳8～10个氨基酸残基。Ⅰ类分子的多态性残基也位于该区域。②胞外lg样区：该区又称为重链的α3片段，包括90个氨基酸残基，与免疫球蛋白的恒定区具有同源性。Ⅰ类分子与TC细胞表面CD8分子的结合部位即在α3片段。Ⅰ类分子的β链又称β2微球蛋白，也结合于该区。β链由第15号染色体的基因编码，它不插入细胞膜而游离于细胞外。β2微球蛋白与α1、α2、α3片段的相互作用对维持Ⅰ类分子于然构型的稳定性及其分子表达有重要意义。③跨膜区：该区氨基酸残基形成螺旋状穿过浆膜的脂质双层，将类分子锚定在膜上。④胞浆区：该区位于胞浆中，可能与细胞内外信息传递有关。图5-5 HLA-Ⅰ类分子结构示意图（二）HLA-Ⅱ类分子所有的Ⅱ类分子均由二条以非共价键连接的多肽链（α、β）组成。二条链的基本结构相似，但分别由不同的MHC基因编码，且均具有多态性。虽然Ⅱ类分子的晶体衍射结构尚未得到，但光谱分析已证明与Ⅰ类分子具有某种相似性。Ⅱ类分子二条多肽链也可分为四个区，见（图10-6）：①肽结合区：α链与β链的胞外部位均可再分为二个各含90个氨基酸残基的片段，分别称为α1、α2和β1、β2。肽结合区包括α1和β1片段，该二片段构成肽结合的裂隙（cleft），约可容纳14个氨基酸残基。Ⅱ类分子的多态性残基主要集中在α1和β1片段，这种多态性决定了多肽结合部位的生化结构，也决定了与肽类结合以及T细胞识别的特异性和亲和力。②lg样区：此区由α2和β2片段组成，两者均含链内二硫键，并属于lg基因超家族。在抗原呈递过程中，TH细胞的CD4分子与Ⅱ类分子结合的部位即位于该lg样非多肽态区域。③跨膜区和胞浆区：该二区与Ⅰ类分子α链的相应区域结构相似。二、HLA抗原的组织分布各类HLA抗原的组织分布不同。Ⅰ类抗原广泛分布于体内各种有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。除某些特殊血型者外，成熟的红细胞一般不表达Ⅰ类抗原。不同的组织细胞表达Ⅰ类抗原的密度各异。外周血白细胞和淋巴结、脾细胞所含Ⅰ类抗原量最多，其次为肝、皮肤、主动脉和肌肉。但神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达Ⅰ类抗原。Ⅱ类抗原主要表达在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核/巨噬细胞，树突状细胞，激活的t 细胞等，内皮细胞和某些组织的上皮细胞也可检出HLA-Ⅱ抗原。另外，某些组织细胞在病理情况下也可异常表达Ⅱ类抗原。Ⅰ、Ⅱ类抗原主要分布在细胞表面，但也可能现于体液中，血清、尿液、唾液、精液及乳汁中均已检出可溶性HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原。HLA-Ⅲ类抗原一般指几种补体成分，它们均分布于血清中。三、HLA抗原表达的调控在各类型细胞表面HLA分子表达与否以及表达的密度，可以受不同的因素调节。一般认为，调控HLA分子表达的主要环节是转录速率。可能影响HLA分子表达的因素有：①组织细胞的分化阶段：HLA分子是造血干细胞和某些免疫细胞的分化抗原，在细胞分化、成熟的不同阶段，各类HLA抗原的表达可有改变。例如HLA-DQ分子是人单核细胞的成熟标记；Ⅱ类抗原仅表达在激活的T细胞表面。②某些疾病状态：某些传染性疾病、免疫性疾病、造血系统疾病以及肿瘤均可影响HLA抗原表达。如AIDS病患者单核细胞HLA-Ⅱ类抗原表达明显减少，某些肿瘤细胞表面HLA-Ⅰ类抗原表达减少。③生物活性物质：某些细胞因子，例如三类干扰素（α、β、γ）以及TNFα、THFβ均可增强不同类型细胞HLA-Ⅰ类抗原表达；具有Ⅱ类抗原诱生能力的细胞因子包括IFNγ、TNFα、IL-6及GM-CSF等。此外，某些激素、某些神经递质和神经肽也可影响HLA分子表达。 HLA分子在免疫应答与免疫调节中是一类关键的分子，故各种因素对HLA分子表达的调控可能是体内免疫调节网络的重要组成部分。同时，受各种调节因子的影响，HLA分子的异常表达也参与某些疾病的发病机制。

载脂蛋白AIV的多态性

人类Apo AIV基因有多种多态性, 可在蛋白质和核酸水平进行分析。最常见的Apo IV多态性是由于编码360位氨基酸的位点发生突变, 引起谷酰胺被组氨酸所置换。采用等电位聚焦方法对Apo AIV进行表型分析,早期的报道为两个主要的异形体, 即AIV*1和AIV*2。有人推测这两种Apo AIV异形体是由两个等位基因所编码。而这两个等位基因的频率分布是, AIV*1为0.90, AIV*2为0.10。除了这两种常见的异形体外, 尚有其他少见异形体的报道, 包括AIV*0、AIV*3、AIV*4、AIV*5、AIV*6 和AIV*7。现有资料表明, 除AIV*5外,其余的在一般人群中属罕见。有关Apo AIV多态性与血浆脂蛋白水平以及冠心病的关系尚不十分明确。Kamboh等发现在美拉尼西亚人群中有一种特殊的Apo AIV多态性。这种多态性也是由于360位的突变所致, 但不是单个的氨基酸的置换, 而是由于位于3’ 末端的12个核苷酸缺失引起4个氨基酸残基的缺少。人群中有3个Apo AIV基因型, 即N( 正常)、ND(杂合子)和D(缺失)。并观察到D等位基因携带者, 血浆中Apo AI和Apo AII水平较低, HDL-C水平也较低, 而甘油三酯水平较高。

人白细胞抗原系统简介

1 拼音

rén bái xì bāo kàng yuán xì tǒng

2 英文参考

human leucocyte antigen,HLA

排斥反应本质上是一种免疫反应，它是由组织表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为组织兼容性抗原（histopatibility antigen）或移植抗原（transplantation antigen）。机体内与排斥反应有关的抗原系统多达20种以上，其中能引起强而迅速排斥反应者称为主要组织兼容性抗原，其编码基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织兼容性复合体（major histopatibilityplex,MHC）。控制机体免疫应答能力与调节功能的基因（immune uesponse gene,Ir gene ）也存在于MHC内。因此，MHC不仅与移植排斥反应有关，也广泛参与免疫应答的诱导与调节。人类的MHC称为人白细胞抗原系统（human leucocyte antigen,HLA）。

3 人类HLA基因复合体

对人主要组织兼容性抗原系统及其基因复合体的认识比小鼠约晚10年，法国学者Dausset在1958年首先发现，肾移植后出现排斥反应的患者以及多次输血的患者血清中含有能与供者白细胞发生反应的抗体。后者所针对的抗原即人类主要组织相溶性抗原。由于该抗原首先在白细胞表面被发现且含量最高，而且白细胞抗原(human leucocyte antigen,HAL)；人类MHC，即编码HLA的基因群自然数为HAL复合体。

3.1 HLA复合体定位及结构

HLA复合 *** 于人第6号染色体的短臂上。该区DNA片段长度约3.5～4.0×千个堿基对，占人体整个基因组的1/3000。图52显示HLA复合体结构。HLA复合体共有数十个座，传统上按其产物的结构、表达方式、组织分布与功能可将这些基因座分为三类。

图52 人类HLA复合体结构示意图

1．HLAⅠ类基因在Ⅰ基因区内存在多达31个有关的Ⅰ类基因座,其中HLAA、HLAB和HLAC为经典的HLAⅠ类基因,其它基因的产物分布有限,且其功能不明,另外还有许多伪基因.

2.HLAⅡ类基因 HLAⅡ类基因区包括近30个基因座,其中经典的Ⅱ类基因一般指DR、DP和DQ，它们编码的产物均为双肽链（α、β）分子。近年来，陆续发现了一些位于Ⅱ类基因区的新基因座，其中某些基因的产物与内源性抗原的处理与呈递有关。

3．HLAⅢ类基因 HLAⅢ类基因区域至少已发现36个基因座，其中C2、C4、Bf座编码相应的补体成分，另外还有21羧化酶基因（CYP21A、B）肿瘤坏死因子基因（TNFA、B）以及热休克蛋白70（heat shock protein70,HSP70）基因。补体C4由二个不同的基因（C4A与C4B）编码。HLAⅢ类基因区结构见图53。

图53 HLAⅢ基因区结构示意图

3.2 HLA等位基因及编码产物的命名

按WHOHLA命名委员会发布的资料，仅经典的HLAⅠ、Ⅱ类座（A、B、C、DR、DQ、DP）等位基因即达279个。表51列出了至1991年11月已识别的HLA特异性。根据该委员会制定的命名原则，凡确定新的HLA抗原特异性都要明确其DNA序列。此外，下列几种情况在HLA特异性编号后加W（work　shop）标记。

表51 已识别的HLA特异性（1991）

A B C D DR DQ DF A1 B5 B51（5） Cw1 Dw1 DR1 DQ1 DPw1 A2 B7 B5102 Cw2 Dw2 DR103 DQ2 DPw2 A210（2） B703　B5103（7） Cw3 Dw3 DR2 DQ3 DPw3 A3 B8　B52（5） Cw4 Dw4 DR3 DQ4 DPw4 A9 B12 B53 Cw5 Dw5 DR4 DQ5(1) DPw6 A10 B13 B54（22） Cw6 Dw6 DR5 DQ6(1) 　 A11 B14 B55（22） Cw7 Dw7 DR6 DQ7 　 A19 B15 B54（22） Cw8 Dw8 DR7 DQ18(3) 　 A23（9） B16 B57（17） Cw9(w3) Dw10 DR8 DQ19(3) 　 A24（9） B17 B54（17） Cw1(w3) Dw11(w7) DR9 　　 A2403（9） B18 B59 　 Dw12 DR10 　　 A25（10） B21 B60（40）　 Dw13 DR11(5) 　　 A26（10） B22 B61（40）　 Dw14 DR12(5) 　　 A28 B27 B62（15）　 Dw15 DR13(5) 　　 A29（19） B35 B63（15）　 Dw16 DR13(6) 　　 A30（19） B37B64k（14）　 Dw17(w7) DR14(6) 　　 A31（19） B38（16 B65（14）　 Dw18(w6) DR1403 　　 A32（19） B39（16） B67 　 Dw19(w6) DR1404 　　 A33（19） B40　B70 　 Dw20 DR15(2) 　　 A34（10） B4005(21) B71(70) 　 Dw21 DR16(2) 　　 A36 B41　B72(70) 　 Dw22 DR17(3) 　　 A43 B42　B73 　 Dw23 DR18(3) 　　 A66（10） B44(12)　B75(15) 　　 DR51 　　 A68（28） B45(12)　B76(15) 　 Dw24 　　　 A69（28） B46　B77(15) 　 Dw25 DR52 　　 A74（19） B47　 B7801 B26 DR53 B48 B49（21） Bw4 B50（21）　Bw6

①Bw4和Bw6作为表位以其它B座等位基因个区别；②C座的特异性加w,以与补体相区分；③由经典细胞学分型方法鉴定D和DP特异性加W。

3.3 HLA复合机遗传特征

HLA复合体具备某些有别于其它真核基因系统的特征。

1．单体型遗传方式 HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，构成一个单体型（haplo）。在遗传过程中，HLA单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。有必要区分HLA表型、基因型与单体型这三个概念。某一个体HLA抗原特异性型别称为表型（pheno）；HLA基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型（geno）；HLA基因在同一条染色体上的组合称为单体型（haplo）（表52）。

受检者甲 A1 A2 B8 B12 乙 A1 A1 B8 B12 丙 A1 A1 B8 B8 表型 HLAA1、2：B8、12 HLAA1：B8、12 HLAA1、B8 基因型 HLAA1、A2 HLAB8、B12 HLAA1、A1 HLAB8、B12 HLAA1、A1 HLAB8、B8 单体型 HLAA1、B8/A2、B12 HLAA1、B8/A1、B12 HLAA1、B8/A1、B8

二倍体（diploid）生物的每一细胞均有两个同源染色体组，分别来自父母双方。故子女的HLA单体型也是一个来自父方，一个来自母方。在同胞之间比较HLA单体型型别只会出现下列三种可能性：二个单体型完全相同或完全不同的机率各占25%；有一个单体型相同的机率占50%。至于亲代与子代之间则必然有一个单体型相同，也只能有一个单体型相同（图540。这一遗传特点在器官移植供者的选择以及法医的亲子鉴定中得到了应用。

图5－4　HLA 单体型遗传示意图

注：a、b、c、d代表单体型

A1、B8、A2、B35等代表HLA基因座等位基因

2．多态性现象多态性（polymorphi *** ）是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。HLA复合体是迄今已知人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。HLA的多态性现象乃由于下列原因所致：①复等位基因（multiple alleles）：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。前已述及，HLA复合体的每一座均存在为数众多的复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要原因。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多。②共显性(codominance)；一对等位基因同为显性称为共显性。HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中HLA表型的多样性，达到107数量级。因此，除了同卵双生外，无关个体间HLA型别全相同的可能性极小。

HLA的高度多态性显示了遗传背景的多样性，这可能是高等动物抵御不利环境因素的一种适应性表现，从而维持种属的生存与延续具有重要的生物意义，但也对组织移植过程中寻找配型合的供体带来很大的困难。

3．连锁不平衡 HLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。基因频率是指某一特定等位基因与该基因座中全部等位基因总和的比例。随机婚配的群体中，在无新的突变和自然选择的情况下，基因频率可以代代维持不变，由于HLA复合体和各基因座是紧密连锁的，若各座的等位基因随机组合构成单体型，则某一单体型型别的出现频率应等于该单体型各基因比其它基因能更多或更少地连锁在起，从而出现连锁不平衡（linkage disepuilibrium）。例如，在北欧白人中HLAA1和HLAB8频率分别为0.17和0.11。若随机组合，则单体型A1B8的预期频率为0.17×0.110.019。但实际所测行的A1B8单体型频率是0.088故A1B8处于连锁不平衡，实测频率与预期频率间的差值（△0.0880.190.069）为连锁不平衡参数。在HLA复合体中已发现有50对以上等位基因显示连锁不平衡。产生连锁不平衡的机制尚不清楚。

4 HLA抗原的分子结构

1987年Bjorkman等首先借助X线晶体衍射技术弄清了HLAA2分子的立体结构。其后，其它HLAⅠ、Ⅱ类分子结构的研究也取得了进展，从而对这些分子的生物学功能提供了较确切的解释。

（一）HLAⅠ类分子

所有的HLAⅠ类分子均含有二条分离的多肽链，一条是由MHC基因编码的α链或称重链（44kD）。根据对HLAA2和Aw68分子的晶体结构分析，Ⅰ类分子可分为四个区：（图55）：①氨基端胞外多肽结合区：该区由二个相似的各包括90个氨基酸残基的片段组成，分别称为α1和α2。该功能区含有与抗原结合的部位。后者呈深槽状，其大小与形状适合于已处理的抗原片段，约容纳8～10个氨基酸残基。Ⅰ类分子的多态性残基也位于该区域。②胞外lg样区：该区又称为重链的α3片段，包括90个氨基酸残基，与免疫球蛋白的恒定区具有同源性。Ⅰ类分子与TC细胞表面CD8分子的结合部位即在α3片段。Ⅰ类分子的β链又称β2微球蛋白，也结合于该区。β链由第15号染色体的基因编码，它不插入细胞膜而游离于细胞外。β2微球蛋白与α1、α2、α3片段的相互作用对维持Ⅰ类分子于然构型的稳定性及其分子表达有重要意义。③跨膜区：该区氨基酸残基形成螺旋状穿过浆膜的脂质双层，将类分子锚定在膜上。④胞浆区：该区位于胞浆中，可能与细胞内外信息传递有关。

图55　HLAⅠ类分子结构示意图

（二）HLAⅡ类分子

所有的Ⅱ类分子均由二条以非共价键连接的多肽链（α、β）组成。二条链的基本结构相似，但分别由不同的MHC基因编码，且均具有多态性。虽然Ⅱ类分子的晶体衍射结构尚未得到，但光谱分析已证明与Ⅰ类分子具有某种相似性。Ⅱ类分子二条多肽链也可分为四个区，见（图106）：①肽结合区：α链与β链的胞外部位均可再分为二个各含90个氨基酸残基的片段，分别称为α1、α2和β1、β2。肽结合区包括α1和β1片段，该二片段构成肽结合的裂隙（cleft），约可容纳14个氨基酸残基。Ⅱ类分子的多态性残基主要集中在α1和β1片段，这种多态性决定了多肽结合部位的生化结构，也决定了与肽类结合以及T细胞识别的特异性和亲和力。②lg样区：此区由α2和β2片段组成，两者均含链内二硫键，并属于lg基因超家族。在抗原呈递过程中，TH细胞的CD4分子与Ⅱ类分子结合的部位即位于该lg样非多肽态区域。③跨膜区和胞浆区：该二区与Ⅰ类分子α链的相应区域结构相似。

5 HLA抗原的组织分布

各类HLA抗原的组织分布不同。Ⅰ类抗原广泛分布于体内各种有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。除某些特殊血型者外，成熟的红细胞一般不表达Ⅰ类抗原。不同的组织细胞表达Ⅰ类抗原的密度各异。外周血白细胞和淋巴结、脾细胞所含Ⅰ类抗原量最多，其次为肝、皮肤、主动脉和肌肉。但神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达Ⅰ类抗原。Ⅱ类抗原主要表达在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核/巨噬细胞，树突状细胞，激活的t 细胞等，内皮细胞和某些组织的上皮细胞也可检出HLAⅡ抗原。另外，某些组织细胞在病理情况下也可异常表达Ⅱ类抗原。Ⅰ、Ⅱ类抗原主要分布在细胞表面，但也可能现于体液中，血清、尿液、唾液、 *** 及乳汁中均已检出可溶性HLAⅠ、Ⅱ类抗原。HLAⅢ类抗原一般指几种补体成分，它们均分布于血清中。

6 HLA抗原表达的调控

在各类型细胞表面HLA分子表达与否以及表达的密度，可以受不同的因素调节。一般认为，调控HLA分子表达的主要环节是转录速率。可能影响HLA分子表达的因素有：①组织细胞的分化阶段：HLA分子是造血干细胞和某些免疫细胞的分化抗原，在细胞分化、成熟的不同阶段，各类HLA抗原的表达可有改变。例如HLADQ分子是人单核细胞的成熟标记；Ⅱ类抗原仅表达在激活的T细胞表面。②某些疾病状态：某些传染性疾病、免疫性疾病、造血系统疾病以及肿瘤均可影响HLA抗原表达。如AIDS病患者单核细胞HLAⅡ类抗原表达明显减少，某些肿瘤细胞表面HLAⅠ类抗原表达减少。③生物活性物质：某些细胞因子，例如三类干扰素（α、β、γ）以及TNFα、THFβ均可增强不同类型细胞HLAⅠ类抗原表达；具有Ⅱ类抗原诱生能力的细胞因子包括IFNγ、TNFα、IL6及GMCSF等。此外，某些激素、某些神经递质和神经肽也可影响HLA分子表达。

HLA分子在免疫应答与免疫调节中是一类关键的分子，故各种因素对HLA分子表达的调控可能是体内免疫调节网络的重要组成部分。同时，受各种调节因子的影响，HLA分子的异常表达也参与某些疾病的发病机制。

7 HLA与疾病相关性

不同个体对疾病易感性的差异在很大程度上是由遗传因素所决定。在群体调查中比较患者与正常人某些特定等位基因及其产物的频率，这是研究遗传决定的对疾病易感性的主要方法。

HLA是目前已知的具有最复杂多态性的人类基因系统，且Ir基因正位于HLA复合体内，因此考虑到HLA与某些免疫性疾病可能存在相关性。60年代末通过对患者与正常人HLA抗原频率的群体调查，发现了某些疾病与特定的HLA型分别呈非随机分布。最典型的例子是91%以上的北美白人强直性脊柱炎患者带有HLAB27抗原。这种现象，即二个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布，称为关联（association）。HLA是第一个被发现与疾病有明确联系的遗传系统。迄今已发现60余种疾病与HLA有关联，这些多属于病因或发病机制未知、与免疫异常有关，或有家族倾向及环境诱发因素的疾病。特定疾病与某种HLA型别的相关性可通过相对危险性（relative risk,RR）来评估，其计算公式为：

RRP+×C―/P―×C+

式中P+为具有某种抗原的病人数；C―为不带此抗原的对照组人数；P―为不带此抗原的病人数；C+为具有此抗原的对照组人数。RR表示带某种HLA抗原的人与无此种抗原的人在患某种疾病的危险性上的比值。RR1时，两者无关联；若RR＞4，则认为此病与某种HLA抗原肯定有关联；RR值越大，表示带此抗原的人患某病的危险性越大。反之，若RR＜1，表示带此抗原者某病有抵抗性。

在评估HLA与疾病的相关性时须注意下面几点：①发现HLA与某种疾病有关联，并不意味着携带某抗原就一定会患某病，HLA本身并不是病因而仅仅是一种遗传标志；②HLA抗原在群体中的分布与民族、人种、地理环境等有关，在研究与疾病的关联时应综合分析才有参考价值；③研究对象须是随机选择，无亲缘关系的：对照组与疾病相关性可能有助于某些疾病的辅助诊断，疾病的预测、分类以及预后的判断。表53列出某些疾病与HLA的相关性。

表53 HLA 和疾病的相关性

疾病 HLA抗原相对危险性RR 强直性脊柱炎 Ⅰ类型 B27 ＞100 青少年类风湿性关节炎 B27 24 Reiter病 B27 30～50 牛皮癣性关节炎 B17 6 Bechat综合征 Cw6 9 发作性睡眠 B51 10～15 寻常天疱疮 Ⅱ类　DR2 20 I型糖尿病 DR4 24 多发性硬化症 DR3/DR4 20 全身性红斑狼疮 DR2 4 全身性硬化症 Ⅲ类　C4AQO C4BQO C4AQO 6 11 9

迄今已检出了众多的HLA基因多态性标志。因此，有可能在DNA水平上探讨HLA与疾病的相关性，甚至发现一些与经典HLA抗原未表现出关联，但与HLA基因型别关联的疾病。可以预期，随着DNA水平的研究不断深入，最终有可能在HLA复合体中发现某些疾病的易感基因，甚至测出这些基因的核苷酸序列。这将有助于阐明某些疾病的发病机制，并在此基础上制订全新的防治措施。

HLA与疾病关联的机制尚未完全清楚，已提出的一些学说包括：①分子模拟学说：该学说认为，由于HLA抗原本身与某种病原物质相似，机体或者不能对该病原物质产生有效的免疫应答，或者在对病原物的应答中发生交叉反应反而损害了自身组织；②受体学说：HLA抗原可能作为外来病原物质的受体，两者结合导致组织损伤；③免疫应答基因学说：人的HLA基因就是Ir基因，特定的Ⅱ类基因型可能导致特定的异常免疫应答，从而表现为易感某种疾病；④连锁不平衡学说：特定的HLA基因可能与某病的易感基因连锁，HLA型别仅是一种检出的遗传标志。一般认为，与HLA有关联的不同病种可能有不同的机制。

8 HLA表达异常与疾病的关系

HLA表达异常即细胞表面HLA分子质与量的异常，可参与疾病发生。

8.1 HLAⅠ类抗原表达异常

在小鼠及许多人类肿瘤或肿瘤衍生的细胞株均已发现MHCⅠ类抗原表达缺失或密度降低。若将Ⅰ类基因转染给肿瘤细胞株，则恶变细胞可发生逆转，且浸润性与转移性消失或降低。这可能是由于MHCⅠ类抗原缺失的肿瘤细胞不能补TC识别并攻击，从而导致肿瘤免疫逃逸（sneaking through）。

8.2 HLAⅡ类抗原表达异常

器官特异性自身免疫疾病的靶细胞可异常表达HLAⅡ类抗原。诸如Graves病患者的甲状腺上皮细胞、原发性胆管肝硬化患者的胆管上皮细胞、Ⅰ型糖尿病患者的胰岛β细胞等均可发现HLAⅡ抗原异常表达。其机制可能是局部感染诱生IFNγ，后者诱导Ⅱ类抗原表达。Ⅱ类抗原乃抗原呈递的效应分子，一旦靶细胞异常表达Ⅱ类抗原，就可能以组织特异性方式把自身抗原呈递给自身反应性T细胞，从而启动自身免疫反应。激活的自身反应性TH又可分泌大量IFNγ，诱导更多的靶细胞表达Ⅱ类抗原，加重和延续自身免疫反应，最终导致迁延不愈的自身组织损伤。

9 HLA与排斥反应

移植物存活率很大程度上取决于供者和受者之间HLA型别相合的程度。在肾移植中，各HLA座配合的重要性依次为HLADR、HLAB、HLAA。近年来特别重视HLADP对移植器官长期存活的意义。在骨髓移植中，为预防严重的移植物抗宿主反应（graft versus host reaction,GVHR），一般要求从同胞中选择HLA全相同的个体作为供者。此外，某些输血反应以及习惯性流产也与HLA不兼容所导致的排斥反应有关。

10 HLA与法医

由于HLA复合体的高度多态性，在无关个体间HLA表型全相同的机率极低，故HLA复合体被看作是伴随个体终生的特异性遗传标记。借助HLA基因型和（或）表型检测，可用于法医上的个体识别。另外，由于HLA复合体具有高度多态性以及单倍型遗传的特点，使HLA分型成为鉴定亲子关系的重要手段。

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11 HLA分型技术

HLA分型并不只是一种应用性的临床检测指标，免疫遗传学研究的发展，很大程度上依赖于以分型为主要手段的HLA多态性分析。60年代建立的并不断完善的血清学及细胞学分型技术主要侧重于分析HLA产物特异性；80年代起建立的DNA分型方法则侧重于基因的分型。

11.1 血清学分型技术

11.1.1 HLAⅠ类抗原的检测

HLAA、B、C抗原型别鉴定均借助微量淋巴细胞毒试验（microlymphocytotoxicitytest）或称补体依赖的细胞毒试验（plement dependent cytotoxicitytest）。原理为取已知HLA抗血清加入待测外周血淋巴细胞，作用后加入免补体，充分作用后加入染料，在倒置显微镜下判断结果，著染的细胞为死亡细胞，表示待检淋巴细胞表面具有已知抗血清所针对的抗原。标准抗原清取自多次经产妇或计划免疫志愿者。

11.1.2 HLADR、DQ抗原检测

该二抗原分型方法同HLAⅠ类抗原，但所用抗血清须经过血小板吸收以去除针对Ⅰ类抗原的抗体。另外，待测细胞须是经纯化的B细胞。

血清学分型是一项古老的技术，虽然近年来已建立许多新的分型技术，但血清学方法目前仍是HLA分型的基础。

11.2 细胞学分型技术

HLADw特异性与HLADP特异性可分别通过纯合分型细胞（homozygote typing cell,HTC）及预致敏淋巴细胞试验（primed lymphocyte test,PLT）检测。二种方法的基本原理均是判断淋巴细胞在识别非已HLA抗原决定簇后发生的增殖反应。由于分型细胞来源困难以及操作手续繁琐，细胞学分型技术下正逐渐淘汰。

11.3 HLA的DNA分型技术

上述传统的HLA分型方法有许多不足之处，近年来国内外已将HLA分型技术由抗原水平发展到基因水平。

11.3.1 限制性片段长度多态性检测技术

这是首先建立的对多态性进行检测的DNA分析技术。个体间抗原特异性来自氨基酸顺序的差别，后者由编码基因的堿基顺序不同所决定。这种堿基顺序的差别造成限制性内切酶识位置及酶切位点数目的不同，从而产生数量和长度不一的DNA酶切片段。用特异性探针对整个基因组DNA酶切片段进行杂交，即可分析限制性长度片段多态性（restriction fragment lengthpolymorphi *** ,RFLP）。一定的内切酶组合所得到的HLARFLP可以和传统方法测定的HLA特异性型别相关。80年代末发展起来的PCR（polymerase chain reaction）技术已被用于RFLP分析，即用等位特异限制酶裂解PCR扩增的片段，然后再进行分析，从而大提高了灵敏度。

11.3.2 PCR/SSO技术

此法乃用人工合成的HLA型别特异的寡核苷酸序列作为探针，与待检细胞经PCR扩增的HLA基因片段杂交，从而确定HLA型别，PCR技术可将HLA复合体上指定基因片段特异性地扩增5～6个数量级；而专门设计的SSO（序列特异的寡核苷酸sequencedpecific oligonucleotide）探针又能探测出等位基因间1～2个核苷酸的差异，故PCR/SSO技术具有灵敏度、特异性强、需样本量少等优点。

11.3.3 PCR/SSP技术

目前常规的HLADNA分型技术，包括上述的PCR/RFLP、PCR/SSO等，最终均需用标记的特性探针与扩增产物进行杂交，再分析结果。PCR/SSP方法用乃设计出一整套等位基因组特异性引物（sequence specific primer,SSP），借助PCR技术获得HLA型别特异的扩增产物，可通过电泳直接分析带型决定HLA型别，从而大大简化了实验步骤。

由于传统方法在Ⅱ类抗原分型方面困难较大，故上述几种基因分析型方法目前主要用于Ⅱ类基因座。此外，目前已建立的HLA基因分型技术还包括PCR单链构像多态性分析（PCRsingle strand conformational polymorphi *** ，PCRSSCP）和PCR 异源二聚体电泳多态即PCR指纹图（PCr fingerprinting）分析。DNA分型技术的应用，使HLA型别分析达到了更精细的水平，并因此发现了更多的HLA多态性。HLA的DNA分型技术现已成为血清学方法的竞争者，并可能在不久的将来完全取而代之。

HLA是目前所知人体最复杂的遗传多态性系统。HLA研究涉及免疫学、生物学、遗传学、分子生物学、医学等多个学科，并已发展成为一个独立的学科分支。迄今HLA研究已达到相当深入的水平，并在诸多方面取得显著进展，包括HLA复合体结构；HLA分子结构及其表达的调控；HLA分子功能，尤其是在抗原处理、呈递及T细胞识别中的作用；HLA的DNA分型及多态性研究；HLA与疾病的关系；HLA与移植的关系等。HLA研究不仅使器官移植成为一种极有价值的治疗手段，并给基础与临床免疫带来了突破性进展。已经证实，HLA复合体中存在控制免疫应答的基因以及HLA参与约束免疫细胞间相互作用，这表示HLA涉及生命活动的各个水平与多个方面。可以预期，对HLA的研究将继续成为免疫遗传学最活跃的部分；对HLA的应用将扩展到基础、临床、预防医学的各个领域。

疫情变异了是真的吗

新冠病毒可以出现变异，新冠病毒的棘突蛋白第614位氨基酸残基具有多态性，也称为第614G突变。614G毒株已经成为国内外新冠病毒的优势毒株，而且实验也证实第614G突变有助于进一步增强新冠病毒的传染性，但可能会降低毒株的致病性和毒力，病原体传染性上升的同时致病性下降，即便感染，也多为轻症或无症状感染者，故不必过于担心和恐慌。此类变异现象不只见于新冠病毒，流感病毒也可以发生各种变异。

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